После окончания юридического факультета Римского университета Модильяни пришлось в 1939 г. покинуть фашистскую Италию из-за его еврейского происхождения. Обосновавшись в США, он продолжил образование в Новой школе социальных исследований в Нью-Йорке, в 1944 г. получил докторскую степень. В 1944-62 гг. занимался научной и преподавательской деятельностью в Технологическом институте им. Карнеги (1952-60) и в Северо-Западном университете (1960-62), затем стал профессором экономики Массачусетского технологического института (MIT).

Основные научные достижения Модильяни относятся к 1950-м годам. В 1954 г. он выступил с концепцией "жизненного цикла", устанавливающей зависимость характера, размеров и назначения личных сбережений населения от демографических процессов, общего уровня благосостояния и изменения мотивации индивидуального поведения. Его гипотеза о том, что сбережения всё более используются людьми для обеспечения собственной старости, а не передаются их наследникам (в связи с повышением продолжительности жизни и увеличением доли пожилых людей в структуре населения), полностью подтвердилась и способствовала разработке более эффективных пенсионных программ.

Выдвинутая Модильяни в 1958 г. теория, согласно которой биржевой курс, а следовательно, и рыночная стоимость акций любой корпорации больше зависят от ожидаемых будущих прибылей, чем от наличного финансового состояния, была по достоинству оценена лишь в 1980-х годах и способствовала процветанию многих крупных компаний.

Признанием фундаментального значения исследований Модильяни явилось присуждение ему в 1985 г. Нобелевской премии по экономике. В течение нескольких лет он был президентом Американской экономической ассоциации.

Итальянское имя Франко происходит от названия исторической области Франкония (на юге Германии). Модильяни - еврейская фамилия, образованная от названия итальянского города Модильяна.