Мёллер получил образование в Колумбийском университете, где учился у Т. Моргана, активным участником исследовательской группы которого он стал в 1912 г. В 1920 г. занял пост профессора генетики и зоологии в Университете штата Техас. В 1933 г. переехал в Берлин, где в течение года работал с известным генетиком  Тимофеевым-Ресовским.

После прихода к власти в Германии нацистов Мёллер по приглашению Николая Вавилова приехал в СССР, поскольку сочувствовал идеалам коммунизма и надеялся внести свой вклад в его построение исследованиями в области евгеники. Проработав три года старшим генетиком Академии Наук СССР, Мёллер покинул СССР из-за неприятия диктатуры Лысенко в советской биологии. Добровольцем участвовал в гражданской войне в Испании. В 1937-40 гг. Мёллер преподавал в Эдинбургском университете в Шотландии, а затем вернулся в США, где до 1945 г. работал преподавателем в Амхерст-колледже. В 1945–64гг. - профессор Индианского университета.

Мёллер - один из основателей современной генетики. Результатом его исследований было составление схемы сил сцепления генов в хромосоме, открытие законов рекомбинации генов, установление роли равновесных летальных факторов в онтогенезе и обнаружение ряда фундаментальных фактов, касающихся механизма мутаций, мутагенных факторов, средней регулярности мутаций и т. п.

Открытие Мёллером в 1927 г. мутагенного действия рентгеновских лучей (под их влиянием частота мутаций резко увеличивается) оказало большое влияние на характер и направление всех последующих исследований в области генетики. За это открытие Мёллеру была присуждена Нобелевская премия по медицине и физиологии (1946). Важный вклад был внесен Мёллером в разработку общих проблем теории эволюции. Ему, в частности, принадлежит получившая всеобщее признание теория о формирующей роли мутаций в эволюционном процессе.
   

Имя Герман восходит к латинскому Germanus - "близкий, родной". Имя Джозеф - английская форма библейского имени Йосеф. Фамилия Мёллер образована от немецкого Möller - "мельник".