Саймон родился в семье иммигрантов из Одессы, учился в Нью-Йоркском и Денверском университетах (но не окончил). В начале 50-х начал сочинять комические сценки для радио и телевидения. Первую большую пьесу "Давай, труби о себе" - о еврейской нью-йоркской семье - Саймон написал вместе с братом Дэниэлом в 1960 г. Успех принесли Саймону две пьесы - "Босиком по парку" (1963) и "Странная парочка" (1965). В 1965 г. первое место на Бродвее заняла новая комедия Саймона "Звёздная девушка"; театральный сезон 1966-67 гг. называли фестивалем Саймона на Бродвее: одновременно там шли четыре его пьесы.

В эти же годы Саймон написал сценарии мюзиклов по мотивам фильмов "Ночи Кабирии" Феллини и "Квартира" Уайлдера. В трёх одноактных фарсах "Люкс в отеле Плаза" (1968) Саймон высмеял одну из главных тем американского театра - беспомощности человека перед судьбой и собственным подсознанием.

В 1971 г. первое место в списке лучших американских пьес года заняла трагикомедия Саймона "Узник Второй авеню". Следующую комедию Саймона "Весельчаки" (1972) американская критика объявила вершиной драматургического мастерства и умения соединять серьёзность темы с принципами развлекательного искусства. В 1973 г. Саймон написал на чеховском материале пьесу "Добрый доктор". Новая версия старой пьесы - "Люкс в отеле Калифорния" (1976) - пользовалась большим успехом. Критика сочла лучшей из пьес Саймона, написанных до 1980 г., пьесу "Глава вторая" (1977). Популярность приобрёл его мюзикл "Они играют нашу песню" (1979).

Сочиняя комедии для широкой публики, Саймон стремился не поддаваться влияниям интеллектуальной моды. Секрет его редкой популярности - в умении соединять типическую ситуацию с неповторимо индивидуальным характером персонажа, что становится для него источником комического. Американская критика называла Саймона Мольером нашего времени.

С середины 1980-х годов происходит своеобразное возвращение Саймона к еврейским истокам, и героями его пьес-воспоминаний нередко оказываются евреи. В 1983 г. Саймон написал отчасти автобиографическую пьесу "Мемуары Брайтон-Бич" о детстве еврейского мальчика. Пьеса "Билокси-блюз" (1984) описывает жизненный путь еврея из Бруклина, ставшего известным американским писателем. В 1991 г. на нью-йоркской сцене была поставлена пьеса Саймона "Пропавшие в Йонкерсе", действующие лица которой - представители трёх поколений американской еврейской семьи, бежавшей в 30-е годы из Германии. За эту пьесу Саймон получил свою третью по счёту премию Тони и Пулитцеровскую премию. Кроме того, среди его наград - "Золотой глобус" и прeмия им. Марка Твена "За американский юмор".

Многие пьесы Саймона были экранизированы. По сценариям Саймона поставлены также фильмы "Убийство смертью" (1976), "Девушка, с которой прощаются" (1977), "Дешёвый детектив" (1978) и др.

Имя Нил - от гэльского имени Niall, значение не установлено. Фамилия Саймон - от английской формы библейского имени Симеон.