Вассерман начал свою карьеру в шоу-бизнесе в качестве театрального билетёра в Кливленда в 1933 году. Позже он стал агентом по подбору талантов и по бронированию выступлений в Music Corporation of America (MCA), а затем возглавил корпорацию. Под его руководством MCA расширила свою деятельность, начав представлять не только музыкантов, но и актёров, создав тем самым "звёздную систему".

В середине 1940-х годов MCA под руководством Вассермана стала доминировать в Голливуде, представляя таких звёзд, как Бетт Дэвис и Рональд Рейган. Вассерман развил практику, известную как "комплектация фильмов", при которой агентство начало частично выполнять работу, ранее выполнявшуюся студиями

Вследствие роста популярности телевидения в послевоенный период и почти полного банкротства многих киностудий, Вассерман в 1962 году приобрёл Universal Studios и Decca Records и объединил их с MCA. Занимая пост президента Universal Pictures в 1969-98 гг., он внёс изменения практически во все аспекты шоу-бизнеса, заслужив неофициальный титул "короля Голливуда".

В 1952 г. Лью Вассерман и его жена Эди учредили благотворительный фонд Wasserman Foundation, который финансирует проекты в таких сферах, как образование, искусство и культура, здравоохранение, общественная деятельность и глобальные инициативы.

Вассерман получил около 350 миллионов долларов от продажи MCA в 1990 г. и оставался управляющим, но с существенно уменьшенной властью. В 1995 г. президент Билл Клинтон наградил Лью Вассермана Президентской медалью Свободы. В 1996 году он был включён в Зал славы телевидения. Роль Вассермана сыграли Дэвид Эйснер в фильме CBS "Мартин и Льюис" (2002), Стюарт Бик в телефильме "Рейганы" (2003) и Майкл Стулбарг в фильме "Хичкок" (2012). Вассерман также стал героем документального фильма "Последний магнат" (2005).

Имя Льюис - английская форма старофранцузского имени Хлодовиг, что означает "славный воин". Имя Роберт происходит от германского имени Хродеберт, что означает "яркая слава". Фамилия Вассерман образована немецкими словами Wasser - "вода" и Mann - "человек".

Вне Нью-Йорка

- В 2007 г. Вассерман был посмертно удостоен звездой в серии "Кино" на Аллее славы Голливуда (6925 Hollywood Boulevard).
-В нью-йоркской части парка Universal Studios Florida установлена ​​статуя Вассермана с мемориальной доской. Идентичная статуя существует в Universal Studios Japan.