Карен Марголис получила степень бакалавра психологии в Университете штата Колорадо и продолжала исследования в области нейропсихологии. Одновременно она изучала портретную живопись в Художественной студенческой лиге в Нью-Йорке. Она продолжила обучение искусству в Школе дизайна Парсонса и в Школе визуальных искусств. Со временем Марголис отошла от фигуративного искусства, чтобы, по её словам, "исследовать универсальность макро / микро паттернов". Неоднократно выставлялась в США и зарубежом. Марголис получила грант Фонда Поллока-Краснер в 1998 г., а в 2000-м разработала получившую признание критиков сценографию офф-Бродвейского спектакля. В 2004 г. она разработала и внедрила программу обучения искусству для слепых и слабовидящих подростков.
 

Имя Карен - уменьшительная датская форма греческого имени Aikaterine, со спорной этимологией. Фамилия Марголис образована от ивритского слова маргалит, которое означает "драгоценный камень", "изумруд".