Янкель Калиш иммигрировал в Америку в 1914 г. Вся его жизнь была связана с американским театром на идиш, в котором он в разные периоды выполнял едва ли не все возможные творческие и административные функции. В 1914-17 гг. он был режиссёром и менеджером театра "Empire Theatre" в Чикаго, в 1918-20 гг. - Национального еврейского театра и театра "Grand Opera House" в Бостоне. Во время Первой мировой войны он организовывал концерты для американских солдат, среди которых было много евреев, и сам в них участвовал.

В 1919 г. Калиш принял в свою труппу на роли инженю молодую артистку Молли Пикон. В том же году они поженились и не расставались до самой смерти Джейкоба. Их творческий союз оказался весьма продуктивным и успешным. После двухлетней поездки по Восточной Европе они вернулись в Нью-Йорк, где заняли видное место на еврейской сцене. 

Один за другим выходили успешные спектакли, в которых Джейкоб выступал как сценарист, режиссёр, а часто и актёр, а Молли играла главные женские роли. Наиболее удачные из этих спектаклей - "Мазел брохе" (1922), "Янкеле" (1923), "Катинька" (1923), "Мамеле" (1925), "Молли Долли" (1926), "Кале Лойфт" (1935). В 1930-45 гг. они работали в одном из лучших еврейских театров на Второй авеню в Нью-Йорке, который был переименован в Театр Молли Пикон. Из песен, текст которых Калиш написал для своих спектаклей, наиболее популярными стали "Янкеле" (1923), "Абы Гезунт" (1949) и "Мазлтов, Молли" (1950).

Во время Второй мировой войны Калиш выступал со своей труппой в лагерях беженцев в Канаде и на военных базах по всем Соединённым Штатам. По окончании войны Калиш и Пикон стали первыми американскими артистами, посетившими лагеря перемещённых лиц и детские дома в разорённой войной Европе. Они продолжали эту деятельность и во время Корейской войны.

Калиш снялся в  нескольких фильмах - "Мазл тов" (1923), "Идл митн фидл" (1936), "Скрипач на крыше" (1971) и др. В 1950-60-х годах он также  снимался в телесериалах. Его перу принадлежит множество статей, стихов и рассказов, печатавшихся в американской еврейской прессе. Кроме того, он был членом (и одно время президентом) Союза еврейских актёров, участвовал в марксистско-сионистском движении "Поалей Цион", входил в Еврейский театральный альянс, Союз еврейских драматургов и др.

Имя Джейкоб - английский вариант библейского имени Иаков. Фамилия Калиш - топонимическая, от города Калиш в Польше.