Выступая на сцене театра на идиш с шестилетнего возраста, Молли приобрела популярность участием в комических спектаклях, преимущественно из американской жизни, которые ставили небольшие театры на Второй авеню, где актёра ценили главным образом за умение петь и танцевать. Несколько лет играла в еврейской труппе Д. Кесслера, одной из лучших в те годы. В 1919 г., будучи на гастролях в Бостоне, Молли познакомилась с менеджером местного театра "Grand Opera House" Джейкобом Калишем, который принял её в свою труппу. В том же году Молли вышла за него замуж и не расставалась с ним до самой смерти Джейкоба.

В 1923 г. вместе с Калишем Молли снялась в фильме "Мазл тов" (Good Luck), с ним же с 1935 г. выступала в еврейских водевилях, в 1936-39 гг. сыграла главные роли в звуковых фильмах на идиш "Идл митн фидл" (самый популярный из фильмов с её участием), "Мамеле", "Зинг, Молли, зинг!" Популярность Пикон была такова, что один из лучших еврейских театров на Второй авеню в Нью-Йорке был назван её именем. Молли принадлежит авторство музыки к более чем ста песням из спектаклей с её участием. Из этих песен (текст которых написал для неё Калиш) наиболее популярными стали "Янкеле" (1923), "Абы Гезунт" (1949) и "Мазлтов, Молли" (1950).

После Второй мировой войны Молли и Джейкоб посетили лагеря перемещённых лиц в Европе, совершили гастрольное турне по городам Австралии, Южной Африки и Европы. В 1960 г. Молли выступала на английском языке в Лондоне в спектакле "Большинство в один голос", а также на телевидении и в кино.

Большим успехом на Бродвее в 1961 г. пользовался мюзикл с её участием "Молоко и мёд", а в 1967 г. Пикон играла в бродвейском спектакле "Как быть еврейской мамой". До конца жизни она снималась в кино в ролях старушек "себе на уме". Книга Пикон "Итак, посмеёмся немного" (1962) написана как история её семьи. Похоронена в театральной секции нью-йоркского кладбища Маунт-Хеброн.