Мелисса училась игре на пианино и клавесине в Манхэттенской школе музыки, позже занималась в Нью-Йоркском университете. Одновременно играла и пела в манхэттенских клубах, где её заметил Барри Мэнилоу. Барри представил Мелиссу Бетт Мидлер, и в 1971 г. она была принята в ансамбль Harlettes, руководимый Мидлер. Дебютный альбом Мелиссы, "Home to Myself", вышел в 1973 г. С тех пор она выпустила более 20 альбомов, часто выступала на радио и телевидении. Её песня "You Should Hear How She Talks About You" (1982) была удостоена премии Грэмми. У неё было также несколько номинаций в категории "женский вокал". Манчестер занимает должность адъюнкт-профессора в Школе музыки Торнтон Университета Южной Калифорнии.

Имя Мелисса - греческого происхождения, означает "пчела". Фамилия Манчестер - топонимическая, от названия города в Англии.