Нисенбаум учился в ешиве в Воложине. В 1892 г. был в числе основателей организации "Нецах Исраэль", целью которой была агитация за переселение в Эрец-Исраэль. В 1894 г. Нисенбаум, получив звание раввина, переехал в Белосток, где стал секретарем Духовного центра. С 1898 г. Нисенбаум пропагандировал идеи сионизма в России, Польше, Латвии и Литве, став одной из центральных фигур в сионистском движении. Особенно велико было его влияние среди ортодоксальных евреев. В 1900 г. Нисенбаум поселился в Варшаве, где жил до своей гибели в Варшавском гетто. В 1905 г. он побывал в Эрец-Исраэль, где выступал в защиту концепции религиозного сионизма. Он был одним из основателей и активных членов движения "Мизрахи", а также одним из руководителей Еврейского национального фонда. В период между двумя мировыми войнами Нисенбаум опубликовал в прессе на иврите и на идиш множество очерков о современных ему событиях, о сионизме и еврейском духовном наследии, некоторое время редактировал газету "Ха-Цфира", был членом исполнительного комитета сионистской организации Польши, с 1937 г. руководил польским отделением "Мизрахи". В 1929 г. вышла в свет автобиография Нисенбаума "Листки моей жизни".  

Имя Ицхак - идишская форма библейского имени Исаак. Фамилия Нисенбаум (Ниссенбаум) образована ивритским словом нисан (весенний месяц еврейского календаря) и идишским словом баум, которое означает "дерево".

Вне Нью-Йорка

Его именем назван киббуц Беерот-Ицхак в 5 км к северу от Лода, Израиль.