Рэнди в 1960 г. переехал с семьёй в Росмур, округ Ориндж, окончил Западную среднюю школу в Анахайме. Ещё в детстве заинтересовался биологией - после того как его сестра Уэнди умерла от лейкоза. Получив степень бакалавра по молекулярной биологии в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, поступил на отделение биохимии в Стэнфордский университет.

В 1975 г. Шекман получил степень доктора философии в Стэнфордском университете, в лаборатории Артура Корнберга. В 1976 г. он поступил научным сотрудником в Калифорнийский университет в Беркли. Объектом его исследований была репликация ДНК. В лаборатории Шекмана проводились исследования сборки мембран на молекулярном уровне и везикулярного трафика в эукариотических клетках.

В 2006-11 гг. Шекман был редактором Proceedings of the National Academy of Sciences, с 2011 года - главным редактором eLife. В 2016 г. он подписал письмо с призывом к ООН и правительствам всего мира прекратить борьбу с генетически модифицированными организмами.

 Среди научных наград, полученных Шекманом - Премия Розенстила (1994), Премия Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования (2002), Премия Луизы Гросс Хорвиц (2002), Премия Диксона (2008), Медаль Уилсона (2010). В 2013 г. он стал лауреатом Нобелевской премии по медицине, совместно с Джеймсом Ротманом и Томасом Зюдхофом, с формулировкой за "открытие механизма, регулирующего везикулярный трафик, важную транспортную систему в клетках". Заслуга учёного заключается прежде всего в открытии ключевых генов, кодирующих белки клеточного транспорта.

Имя Рэнди - уменьшительное от английских имён Randall и Randolf. Имя Уэйн означает по-английски "ремесленник" или "тачечник". Фамилия Шекман - видимо, искажённая Шехтман, которая означает "резник".