С началом Первой мировой войны отец Визенталя был призван в австрийскую армию, погиб на русском фронте в 1917 г. Симон в 1927 г. окончил гимназию в Бучаче, но не смог поступить во Львовский политехнический институт из-за процентной нормы для евреев. В 1929-33 гг. он учился в Техническом университете в Праге, в 1934-35 гг. жил в Одессе, работал практикантом-строителем, затем вернулся в Польшу, жил и работал во Львове. В 1939 г. Львов был захвачен советскими войсками, его приёмный отец и сводный брат были убиты агентами НКВД, самому Визенталю и его жене и матери угрожала высылка в Сибирь. По его утверждению, в 1940-41 гг. он работал инженером в Одессе.

В 1941 г. после занятия Львова нацистами Визенталь и его жена оказались в львовском гетто на улице Яновской, откуда им удалось бежать. Некоторое время Визенталь помогал польскому антинацистскому подполью, но в июне 1944 г. он был схвачен нацистами и отправлен в концлагерь Маутхаузен, откуда был освобождён американскими войсками 5 мая 1945 г. (в это время он весил 45кг при росте 180см). Жертвами Холокоста стали в общей сложности 87 родственников Визенталя и его жены.

После окончания Второй мировой войны Визенталь посвятил все свои силы поиску нацистских преступников, скрывающихся от возмездия. Он лично и созданная им организация (с 1947 г. - Центр еврейской документации в Линце, позднее в Вене) принимали участие в розыске и поимке целого ряда крупных фигур нацистской карательной системы, в том числе Адольфа Эйхмана - начальника отдела гестапо IV-B-4, отвечавшего за "окончательное решение еврейского вопроса".

В 1980-е годы Визенталь находился в жёсткой конфронтации с политической элитой Австрии, постоянно напоминая ведущим политикам страны об их нацистском прошлом. При этом он был убеждённым противником идеи коллективной ответственности немецкого народа.

В 1977 г. был основан Центр Симона Визенталя со штаб-квартирой в Лос-Анджелесе - независимая организация, работа которой направлена на сохранение памяти жертв Холокоста, пропаганду толерантности и борьбу с антисемитизмом. Визенталь не руководил непосредственно этой организацией, а был её духовным лидером и идейным вдохновителем.

Деятельность Визенталя была отмечена высокими правительственными наградами США (в том числе Президентской Медалью Свободы и Золотой медалью Конгресса), Израиля, Великобритании, Франции, Германии, Нидерландов, Австрии, Польши и других стран, а также ЮНЕСКО. Он был награждён почётными докторскими степенями 18 университетов.

Визенталь - автор нескольких книг, в том числе сборника анекдотов "Юмор за железным занавесом" (1962), изданного под псевдонимом "Мишка Кукин". Похоронен в Герцлии, Израиль.

Имя Симон - вариант библейского имени Симеон. Фамилия Визенталь произошла от немецких слов Wiese "луг" и Tahl - "долина".

Вне Нью-Йорка

- Штаб-квартира Центра Симона Визенталя находится в Лос-Анджелесе.

- Вскоре после смерти Визенталя его именем была названа площадь в Вене.

Вне Земли
Астероид 69275 Wiesenthal.