Зекендорфы перебрались в Нью-Йорк в 1908 году. Уильям учился в Нью-Йоркском университете, но не окончил. Поработав некоторое время в строительной компании своего дяди Сэма Борхарда, он в 1938 г. перешёл в девелоперскую фирму Webb and Knapp. В 1949 г. он стал полновластным хозяином фирмы и в дальнейшем внёс значительный вклад в городской ландшафт Нью-Йорка.

С ним работали, в частности, выдающиеся архитекторы Ле Корбюзье (1887-1965) и Бэй Юймин (1917-2019). Самой известной сделкой Зекендорфа в сфере недвижимости была продажа в 1946 г. Нельсону Рокфеллеру участка земли вдоль Ист-Ривер между 42-ой и 48-ой улицами - участка, на котором теперь располагается штаб-квартира Организации Объединённых Наций.

Зекендорф владел Крайслер-билдингом и гостиницей "Астор" на Таймс-сквер. В 1950 г. его фирма приобрела бывший аэропорт Рузвельт на Лонг-Айленде, откуда некогда стартовал первый трансатлантический перелёт Чарльза Линдберга, и построила там Roosevelt Field Mall и Garden City Plaza. В 1958 г. Зекендорф купил знаменитый Роби-Хауз в Чикаго, а позже продал его Чикагскому университету. В партнёрстве с известным чикагским девелопером Артуром Рублоффом он застроил участок вдоль Мичиган-авеню, позже названный Magnificent Mile.

По проектам Бэй Юймина Зекендорф построил два известных небоскрёба - Mile High Center в Денвере и Place Ville-Marie в Монреале. Он также помог перестроить и расширить ряд зданий Лонг-Айлендского университета, в котором он много лет занимал пост председателя Попечительского совета. Кампус университета в Бруклине одно время назывался "Зекендорф-кампус".

В 1960 г. Зекендорф и его сын Уильям-младший в партнёрстве с фирмой Alcoa построили в Лос-Анджелесе для киностудии "20-й век - Фокс" комплекс Century City, с 19-этажным отелем Century Plaza в центре. Затяжка этого строительства привела к огромным штрафам, и в 1965 г. фирма Webb and Knapp обанкротилась, но позже возродилась как General Property Corporation.

Имя Уильям - английская форма германского имени Willahelm, состоящего из элементов wil - "желание" и helm - "шлем, защита". Фамилия Зекендорф - топонимическая, от названия деревни Цеккендорф близ Бамберга, Бавария.

Вне Нью-Йорка

- Бульвар Зекендорф в Гарден-Сити, штат Нью-Йорк.

- Треугольный сквер Зекендорф-Плаза в центре Денвера, Колорадо.