Марк вырос в обеспеченной семье, его музыкальные способности проявились уже в раннем детстве. В подростковом возрасте он обучался у А. И. Зилоти – одного из самых известных русских дирижёров. Первый профессиональный концерт Марка вместе с Филадельфийским оркестром состоялся, когда ему был 21 год. После окончания престижного Кёртисовского института музыки Марк уехал сначала в Берлин, где продолжал обучение под руководством Арнольда Шёнберга, затем в Париж, где стал учеником Нади Буланже.

В отличие от большинства американских композиторов того времени, Блицстайн не поддавался моде на джаз, для его творчества характерны ритмичные, классические композиции. В 1937 г. его имя стало известно миллионам людей, далёких от музыки - именно тогда государственная служба Works Progress Administration запретила показ его "про-профсоюзного" мюзикла "Колыбель будет качаться". Но Блицстайн и после этого создал ряд острых социально-критических произведений - "Отвечать нечего" (1940), "Сакко и Ванцетти" (1960) и др.

Блицстайн был одним из первых американских музыкантов, начавших (с 1927 г.) работать в звуковом кино. Он участвовал в создании музыки к фильму "Испанская земля" по сценарию Хемингуэя (1937), создал фильм-оперу "Ночная смена" (1942) - один из первых опытов в этом жанре.

Во время Второй мировой войны Блицстайн служил в военно-воздушных силах США. В 1946 г. он был избран в Американскую академию искусств и литературы. Наибольший коммерческий успех выпал на долю его адаптации "Трёхгрошовой оперы" Вайля и Брехта. Поставленная впервые в 1952 г. Леонардом Бернстайном в университете им. Брандайса, она стала самым "долгоиграющим" из офф-Бродвейских спектаклей, а зонг "Mack the Knife" (Мэкки-Нож) стал популярной песней. Успешными были и его одноактные оперы "Сначала идиоты" и "Волшебный бочонок" по рассказам Бернарда Маламуда.

В 1958 г. композитор был вызван в Комитет по антиамериканской деятельности и в ходе допроса признался в том, что до 1949 г. являлся членом коммунистической партии, однако отказался сообщать имена других членов партии и был занесен в "чёрный список" Голливуда. Блицстайн погиб на Мартинике в результате трагического инцидента, связанного с его гомосексуальными наклонностями.

Латинское имя Маркус (Марк) происходит от имени бога войны Марса. Имя Сэмюэл - английская форма библейского имени Самуил. Фамилия Блицстайн происходит от немецких слов Blitz - "молния" и Stein - "камень".